Eficacia y seguridad de simeprevir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de hepatitis C crónica, genotipo 1a negativos a la mutación q80k o genotipo 1b, con fibrosis significativa / Efficacy and safety of simeprevir in combination with peginterferon alfa and ribavirin in the treatment of patients diagnosed with chronic hepatitis C, genotype 1A negative to the mutation Q80k or genotype 1B, with significant fibrosis

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: Este informe expone la evaluación de la evidencia disponible sobre eficacia y seguridad del uso de simeprevir en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de hepatitis C crónica, genotipo 1 b o genotipo 1 a negativos a la mutación Q80K, con fibrosis significativa, tanto en pacientes con tratamiento previo con peginterferón alfa 2a + ribavirina (IFN-PEG/RBV) o sin tratamiento previo. Aspectos Generales: La Hepatitis C crónica continúa siendo un problema de salud pública, registrándose anualmente más de 185 millones de casos a nivel mundial de los cuales aproximadamente 704,000 pacientes fallecen. Del 15 al 45% de los pacientes con infección aguda, hacen resolución espontánea sin tratamiento, y rara vez presentan falla hepática. Sin embargo, si los pacientes que no hacen resolución espontánea y además no reciben tratamiento antiviral, la infección suele progresar a la forma crónica (55-85%), presentando fibrosis hepática progresiva, que va del estadio FO hasta el estadio F4 o cirrosis hepática (15-30%). Los pacientes con cirrosis hepática pueden presentar cirrosis descompensada (25%) o tienen un riesgo de 2-4% por año de desarrollar carcinoma hepatocelular. Finalmente, pueden llegar a la falla hepática, requerir de un trasplante hepático o conllevar a la muerte del paciente. Tecnología Sanitaria de Interés: Simeprevir: Simeprevir ®) es un inhibidor oral de la proteasa NS3/4A, una proteína específica que media la división y liberación de cuatro proteínas no estructurales del VHC: NS4A, NS4B, NS5A y NS5B, impidiendo de esta manera la replicación del VHC. Farmacológicamente, simeprevir tiene una adecuada biodisponibilidad por vía oral, aumentando su absorción con la ingesta de alimentos por lo que se recomienda que se ingiera junto a alimentos. Su metabolismo es predominantemente hepático, específicamente mediante la acción de la enzima CYP3A4, y su vida media en plasma es de 41 horas, alcanzando su efecto máximo a las 4-6 horas de tomar el medicamento. Su principal vía de excreción es a través de las heces (91%). METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: El protocolo de esta revisión sistemática fue preparado y revisado por el equipo técnico de IETSI. Las siguientes fuentes han sido revisadas y consultadas con la intención de buscar la mejor evidencia disponible que directamente responda a la pregunta PICO de esta evaluación: American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) de los Estados Unidos, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Cochrane Library, Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL), Embase, European Association for the Study of Liver (EASL) de Europa, Infectious Diseases Society of America (IDSA) de los Estados Unidos, Latin American Association for the Study of the Liver (LAASL) de Latino América, Medline/Pubmed, National Guideline Clearinghouse (NCG) de los Estados Unidos, National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, National Institute for Health Research (NIHR) del Reino Unido, Organización Mundial de la Salud (OMS), Scopus, Scottish Medicines Consortium (SMC), Translating Research into Practice (TRIP Database), Web of Science. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el uso del esquema Simeprevir/IFN-PEG/RBV para el tratamiento de hepatitis C crónica, genotipo la negativos a la mutación Q80K o genotipo 1 b, con fibrosis significativa, con o sin tratamiento previo. Se identificaron 463 referencias, de las que se seleccionaron 169 referencias potencialmente relevantes. Luego, se seleccionaron las referencias que respondían a la pregunta PICO de interés de este dictamen: se incluyeron 11 referencias (tres GPC, dos ETS, tres MA y tres ensayos clínicos de fase III) para evaluar la evidencia para los pacientes sin tratamiento previo; y cinco referencias (un MA, una ETS y dos ensayos clínico de fase III para evaluar la evidencia para los pacientes con tratamiento previo, no respondedores). CONCLUSIONES: A la fecha se disponen de evidencias suficientes para recomendar simeprevir/IFN-PEG/RBV como una alternativa de tratamiento más eficaz e igual de segura que IFN-PEG/RBV en el manejo de pacientes crónicos infectados con VHC-1a negativos a la mutación 080K o genotipo 1 b, con fibrosis significativa, con o sin tratamiento previo. Asimismo, la evidencia disponible sugiere que simeprevir/IFN-PEG/RBV representa una alternativa de tratamiento no inferior a telaprevir/IFN-PEG/RBV en el manejo de pacientes crónicos infectados con VHC-1 a negativos a la mutación 080K o genotipo 1 b, con fibrosis significativa, que no respondieron al tratamiento estándar con IFN-PEG/RBV, aunque con un perfil de seguridad superior. A pesar de las diferentes cualidades farmacológicas que apoyan el uso de simeprevir/IFN-PEG/RBV en el manejo de pacientes con diagnóstico de hepatitis C crónica, con fibrosis significativa, con o sin tratamiento previo, existen ciertas consideraciones que podrían limitar el uso de este medicamento. Entre las limitaciones para su uso se encuentran su alto costo, la aparición de la resistencia a simeprevir y la necesidad de hacer pruebas de genotipificación para buscar la mutación 080K. El esquema telaprevir/IFN-PEG/RBV es un esquema con buena eficacia para este tipo de pacientes, sin embargo, ha resultado con altas tasas de eventos adversos serios por lo que ya no está siendo recomendado en las guías de práctica clínica internacionales. Así, actualmente, al haber ingresado recientemente simeprevir en el mercado peruano, el esquema simeprevir/IFN-PEG/RBV se presenta como una alternativa de mejor perfil de beneficio para este pacientes con infección crónica por hepatitis C, genotipo 1b, que el telaprevir/IFN-PEG/RBV, y que la terapia dual IFN-PEG/RBV, los cuales habían estado siendo proporcionados por EsSalud. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, aprueba el uso de Simeprevir, en el esquema de tratamiento Simeprevir/IFN-PEG/RBV para el tratamiento de la hepatitis C crónica, genotipo 1 b, según lo establecido en el Anexo 01. El tiempo de vigencia de este dictamen preliminar es de dos años a partir de la fecha de publicación.

Esquemas con sofosbuvir y simeprevir en hepatitis C / Sofosbuvir and Simeprevir-Based Schemes for the Management of Hepatitis C

INTRODUCCIÓN: La infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) es una de las principales causas de cirrosis y carcinoma hepatocelular. El VHC es un virus ARN que posee seis genotipos (1 a 6) siendo el genotipo 1 el más frecuente en Argentina (70%). El objetivo principal de la terapia es curar la infección, lo cual se denomina respuesta virológica sostenida (RVS) y se refleja a través de la medición indetectable de ARN del VHC en sangre después de finalizada la terapia. El tratamiento con interferón pegilado (PegIFN) asociado a ribavirina (RBV) fue durante muchos años el principal esquema de tratamiento. Actualmente aparecieron nuevos esquemas más eficaces y seguros e inclusive capaces de ser administrados en poblaciones de sujetos con cirrosis descompensada como sofosbuvir (SOF), simeprevir (SIM), daclatasvir y ledipasvir entre otros. Se postula el uso de esquemas con SOF y SIM para el tratamiento de la hepatitis C crónica debido a que se podrían obtener mayores tasas de RVS, con menos efectos adversos y menor duración de tratamiento. TECNOLOGÍA: SOF es un inhibidor análogo de la polimerasa del ARN viral, mientras que SIM es un inhibidor de la serina proteasa NS3-4a del VHC. Estos dos fármacos han sido evaluados en combinación con otras drogas para el manejo de hepatitis C (no se administran en monoterapia). OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de esquemas con sofosbuvir y simeprevir en la hepatitis C crónica. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura (PC) de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para SOF+RBV se identificaron dos ECAs; para SOF+PegIFN+RBV, dos ECAs; para SOF+SIM, un ECA; para SOF+ledipasvir, tres ECAs; para SOF+daclatasvir, un ECA; y para SIM+PegIFN+RBV, tres ECAs. Además se seleccionaron cinco GPC cuatro ETS y cinco PC. CONCLUSIONES: La evidencia es abundante y de buena calidad. Los esquemas que contienen sofosbuvir y simeprevir combinados con otras drogas para el manejo de hepatitis C han demostrado ser superiores comparados con el tratamiento estándar o triple terapia con telaprevir o boceprevir en diferentes grupos de pacientes. Aunque se encuentran contemplados por distintas guías de práctica clínica y evaluaciones de tecnologías sanitarias, su alto costo puede limitar la disponibilidad del tratamiento en los diferentes países.

INTRODUCTION: Chronic hepatitis C virus (HCV) infection is one of the main causes of cirrhosis and hepatocellular carcinoma worldwide. HCV is an ARN virus with six genotypes (1 to 6); genotype 1 being the most common in Argentina (70%). The main objective of this therapy is to cure infection. This is called sustained virologic response (SVR) and it is reflected by measuring undetectable HCV ARN in blood once therapy is completed. Treatment with pegylated interferon (PegIFN) + ribavirin (RBV) has been the main management scheme for many years. New, more efficacious and safer schemes such as sofosbuvir (SOF), simeprevir (SIM), daclatasvir and ledipasvir among others have currently appeared; they can even be administered to subjects with decompensated cirrhosis. The use of SOF and SIM schemes has been proposed for the treatment of chronic hepatitis C because higher SVRs could be obtained, with lower adverse effect rates and shorter treatment length compared with the standard treatment. TECHNOLOGY: SOF is a virus RNA analogue polymerase inhibitor, whereas SIM is an NS3-4a serine protease HCV inhibitor. These two drugs have been evaluated in combination with other drugs for hepatitis C management, that is to say, they are not administered as monotherapy. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and aspects related to coverage polices on the use of sofosbuvir and simeprevir schemes for the management of patients with chronic hepatitis C. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main databases (such as MEDLINE, Cochrane and CRD), in general Internet engines, in health technology assessment agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews (SRs); controlled, randomized clinical trials (RCTs); health technology assessment (HTA) documents and economic evaluations; clinical practice guidelines (GCPs) and coverage policies (CPs) of other health systems, when available. RESULTS: For SOF+RBV two RCTs were identified. For SOF+PegIFN+RBV, two RCTs were identified. For SOF+SIM, one RCT was identified. For SOF+ledispavir, three RCTs were identified. For SOF+daclatasvir, one RCT was identified and finally for SIM+PegIFN+RBV, three RCTs, were identified. In addition, two CPGs, four HTA documents and five CPs were selected. CONCLUSIONS: There is plenty of evidence found and its good quality. Schemes with sofosbuvir and simeprevir combined with other drugs to manage hepatitis C have demonstrated to be better when compared with the standard treatment or triple therapy with telaprevir or boceprevir in different patient groups. Although they are considered in the different clinical practice guidelines and health technology assessment documents, their high cost may limit their treatment availability in the different countries.

Simeprevir, sofosbuvir e daclatasvir no tratamento da hepatite crônica tipo C e coinfecções / Simeprevir, sofosbuvir and daclatasvir in the treatment of chronic hepatitis C and coinfections

CONTEXTO: O tratamento da hepatite C passa por grandes modificações à medida que se desenvolvem e se disponibilizam novos agentes antivirais que podem compor tratamentos totalmente orais com eficácia e segurança superiores aos esquemas baseados em interferonas. Tais esquemas, além de apresentar eficácia abaixo de 70% de resposta virológica sustentada ­ RVS (desfecho usado nos estudos com a hepatite C, reflete a negativação sanguínea do vírus na 12ª semana após o fim do tratamento), para a terapia tripla (alfapeginterferona + ribavirina + inibidor de protease), e inferior a 60% na terapia dupla (alfapeginterferona + ribavirina). Porém, esses resultados são abalados em cenários reais devido às altas taxas de abandono motivadas por eventos adversos e pela complexidade e duração dos tratamentos. A falha de mais de 30% dos tratamentos vem contribuindo no mundo todo e também no Brasil para a manutenção de uma população que mesmo recebendo tratamento continua com a doença em evolução, transmitindo o vírus HCV e produzindo novos casos. Nesse contexto, novos tratamentos mais eficazes e seguros são esperados pela comunidade científica, pelos governos e pelos pacientes. Face à recente autorização do registro no Brasil pela ANVISA de novos agentes antivirais de ação direta, a Secretaria de Vigilância em Saúde ­ SVS propõe a reformulação do protocolo de tratamento da hepatite C de modo a, 1) excluir os inibidores de protease: boceprevir e telaprevir, incorporados em 2013 em associação com peginterferona e ribavirina para os pacientes monoinfectados pelo genotipo 1 e 2) incluir três novos antivirais de ação direta (sofosbuvir, simeprevir e daclatasvir) que em associação serão usados para o tratamento de indivíduos com fibrose avançada ou cirrose compensada, monoinfectados pelos genótipos 1 a 4 ou coinfectados por esses genótipos e o HIV-1, bem como pessoas com manifestações extra-hepáticas da doença. Este relatório foi elaborado de forma conjunta pelo Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias em Saúde/SCTIE e Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais/SVS como resposta à demanda de incorporação desses medicamentos protocolada na CONITEC devendo ser revisto caso surjam novas evidencias não consideradas neste trabalho. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Em função da grande produção de conhecimento a respeito dos antivirais de ação direta, realizou-se uma revisão sistemática a fim de abranger todo o universo de medicamentos que poderiam potencialmente ser comparados no tratamento dessa doença. A análise dos estudos recuperados revelou um quantitativo de cerca de 25 medicamentos diferentes que compõem tratamentos totalmente orais ou em associação com alfapeginterferona e ribavirina. Em variadas situações, a eficácia (avaliada pela taxa de RVS), desses novos medicamentos, quando usados em associação, varia entre 80 e 100% para esquemas de tratamento de 12 a 24 semanas. Alguns estudos demonstraram eficácia superior a 80% nas taxas de RVS também em pacientes com cirrose e previamente tratados, sabidamente os grupos que apresentam os piores resultados com os esquemas com interferonas. Além do tratamento em menor tempo, (12 a 24 semanas para os novos tratamentos contra até 72 semanas nos esquemas com interferonas) as associações com os novos agentes requerem a utilização de dois comprimidos orais por dia e apresentam um melhor perfil de segurança quando comparados ao uso da alfapeginterferona e dos inibidores de protease boceprevir e telaprevir. Os estudos localizados não relatavam sobre a redução ou regressão do comprometimento da função hepática, necessidade de transplantes ou morte. DECISÃO: A CONITEC deliberou, por unanimidade, recomendar a incorporação dos medicamentos sofosbuvir, daclatasvir e simeprevir para o tratamento da hepatite viral C crônica. Tal recomendação fica condicionada: 1. à revisão do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) de hepatite viral C; 2. à priorização dos indivíduos com fibrose avançada (METAVIR F3 ou F4); 3. ao acesso à informação e esclarecimento dos pacientes sobre a prevenção e os objetivos do tratamento, benefícios e riscos esperados; 4. à redução de preços a partir das propostas iniciais apresentadas pelos fabricantes, não considerados volumes mínimos de compra; 5. às condições de comercialização, tais como negociação e renegociação de estoque e pagamento por sucesso terapêutico; 6. à exclusão dos medicamentos boceprevir e telaprevir, ressaltando-se que os pacientes já em uso desses medicamentos terão seus tratamentos garantidos mediante os critérios do PCDT vigente, sem qualquer prejuízo até a efetiva implementação dos novos tratamentos. DECISÃO: PORTARIA Nº 29, de 22 de junho de 2015 - Torna pública a decisão de incorporar os medicamentos sofosbuvir, daclatasvir e simeprevir para o tratamento da hepatite viral C crônica no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.